Інформація

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Генетичний ризик розвитку Синдрому Жильбера.
Дослідження поліморфізму у гені UGT1A1, (TA)5/6/7/8

Синдром Жильбера - різновидность доброякісної непрямої гіпербілірубінемії, обумовленої спадковим дефектом гена UGT1A1, кодуючого фермент уридиндифосфатглюкуронілтрансферазу (УДФГТ). Даний фермент відіграє важливу роль в глюкуронізації гідрофобних ендогенних зʼєднань (білірубіну, жовчних кислот, стероїдних гормонів) та ксенобіотиків (деякі групи лікарських препаратів, канцерогени). Поширеність синдрому Жильбера в загальній популяції становить від 3 до 10% [Bosma P.J. et al,1995].
Найбільш частою генетичною причиною при Синдромі Жильбера є поліморфізм rs8175347, при якому спостерігається додаткова TA вставка в області ТА повторів в промоторній ділянці гена UGT1A. Шість повторів TA в ділянціі промотора A (TA)6TAA відповідає нормальній функціональній активності ферменту УДФГТ. При вставці сьомого ТА повтору A (TA)7TAA погіршується зв’язування з транскрипційним фактором, в результаті чого зменшується експресія гена та, відповідно, знижується функціональна активність ферменту. При наявності вставки TA в гомозиготному стані спостерігається зниження активності ферменту на 30% і конʼюгації білірубіну у гепатоцитах на 80% по відношенню до норми. Також відзначається тенденція до прогресуючого зниження активності ферменту при збільшенні TA повторів (наприклад, до 8) [Hsieh T.Y. et al., 2007]. Синдром Жильбера відноситься до захворювань з аутосомно-рецесивним типом успадкування.

Серед представників європейської популяції частота поліморфізму rs8175347 становить 5-10% при гомозиготному носійстві та 40-45% - при гетерозиготному.

Поряд з неконʼюгованою гіпербілірубінемією, Синдром Жильбера пов’язаний з розвитком небажаних реакцій при застосуванні деяких лікарських препаратів. Це повʼязано з тим, що фермент УДФГТ бере участь у метаболізмі не тільки білірубіну, але і деяких груп лікарських речовин. У зв’язку з цим, у гомозиготних носіїв поліморфізму у гені UGT1A можлива маніфестація Синдрому Жильбера з розвитком токсичних реакцій при прийомі деяких препаратів.
Може виникнути необхідність ввести додаткові протипоказання або змінити дозу застосовуваних лікарських препаратів.

Синдром Жильбера, як правило, діагностується при виключенні вірусних гепатитів, гемолітичних проявів, токсичного ураження печінки, хвороб накопичення та інше. Описані випадки необґрунтованого застосування пункційної біопсії печінки, що подовжує процес обстеження, на відміну від швидкого і безболісного генетичного аналізу.

Клінічна значимість:

В результаті виявлення генотипу по поліморфізму rs8175347 гена UGT1A1 встановлюється наявність чи відсутність підстав для виникнення синдрому Жильбера.
При наявності гомозиготного генотипу (ТА)6/(ТА)6 та гетерозиготного генотипу (ТА)6/(ТА)7 – немає підстав для виникнення синдрому Жильбера.
Гомозиготной генотип (ТА)7/(ТА)7, при наявності відповідної клінічної картини у обстежуваного, може слугувати підтвердженням діагнозу синдром Жильбера.

Метод дослідження:

Визначення нуклеотидної послідовності відповідних генетичних локусів методом піросеквенування.